Un nouvel espoir pour les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ?

Deux études récentes se sont penchées sur l'efficacité du mirikizumab et de l'upadacitinib dans la prise en charge des MICI. Quels sont les avantages pour les patients ?

Upadacitinib en traitement d'induction et d'entretien de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn est due à une inflammation transmurale de la paroi intestinale, qui touche généralement l'iléon terminal. L'activation des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription médiés par les Janus kinases (JAK) dans les cellules T joue un rôle pathogène important dans la maladie. L'upadacitinib, un inhibiteur sélectif de JAK1 est déjà utilisé pour le traitement de la colite ulcéreuse, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite psoriasique, de la dermatite atopique et de la spondylarthrite ankylosante.

En phase III (Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease ; DOI : 10.1056/NEJMoa2212728), trois études ont été menées. Deux d’entre elles se sont concentrées sur l'upadacitinib comme traitement d'induction de la maladie de Crohn. Dans la troisième, l’inhibiteur a été mis en place comme traitement d'entretien.

À la semaine 12 de la première étude sur le traitement d’induction, un pourcentage significativement plus élevé de patients traités avec 45 mg d'upadacitinib a atteint les critères de rémission clinique évaluée par le score CDAI (49,5 % vs 29,1 %, P<0,001) et de la réponse endoscopique (45,5 % vs 13,1 %, P<0,001) comparativement au placebo. Les résultats de la seconde étude menée sur le traitement d’induction corrobore ces résultats, avec une majorité de patients du groupe d'intervention ayant eux aussi obtenu une rémission clinique et endoscopique.

Les événements indésirables associés à aux inhibiteurs de protéines JAK (infections graves, infections opportunistes, anémie, neutropénie et augmentation de la créatine kinase) ont été plus fréquemment observés chez les patients recevant le traitement que chez ceux recevant le placebo. Dans l'étude sur l’upadacitinib comme traitement d’entretien, une relation dose-effet a été observée en cas de troubles de la fonction hépatique, de neutropénie, d'infection au virus de l'herpès zoster et d'augmentation de la créatine kinase. Quatre cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés sous 45 mg d'upadacitinib et au total, trois nouveaux cas de cancer ont été diagnostiqués (un carcinome colorectal, un carcinome mammaire et un carcinome ovarien).

Mirikizumab en traitement d'induction et d'entretien de la colite ulcéreuse

Le mirikizumab est un anticorps dirigé contre la sous-unité p19 de l'interleukin-23 (IL-23). Il est censé inhiber l'inflammation de la couche muqueuse du rectum et du côlon. L'immunothérapie a déjà montré une bonne efficacité lors de la phase II (Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis ; DOI : 10.1056/NEJMoa2207940).

Dans l'étude de phase III contrôlée par placebo, 1281 patients ont été randomisés pour le traitement d'induction, et 544 de ceux qui avaient montré une bonne réponse au traitement ont été randomisés pour le traitement d'entretien.

Un pourcentage significativement plus élevé de patients dans le groupe mirikizumab a présenté une rémission clinique à la semaine 12 de l'étude sur le traitement d'induction (24,2% contre 13,3%, P<0,001) et à la semaine 40 de l'étude sur le traitement d’entretien (49,9% contre 25,1%, P<0,001).

Des événements indésirables tels que la rhinopharyngite et l'arthralgie ont été signalés plus fréquemment sous mirkizumab que sous placebo. Sur les 1 217 patients traités par mirkizumab dans les deux études pendant les périodes contrôlées et non contrôlées, 15 ont développé une infection opportuniste (dont 6 avec herpès zoster) et 8 ont développé une tumeur maligne (dont 3 avec cancer colorectal). Une infection par herpès zoster a été diagnostiquée chez les patients ayant reçu un placebo dans l'étude sur le traitement d'induction. Aucune tumeur maligne n'a été détectée.

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : Qu'apportent les nouveaux médicaments ?

L'upadacitinib et le mirikizumab donnent tous deux des résultats prometteurs dans les MICI, avec des taux de rémission élevés. Le principal inconvénient de ces traitements est l'augmentation du nombre d'infections opportunistes associées à l'immunosuppression. Les nouveaux cas isolés de tumeurs malignes sont également préoccupants, mais il n'existe pour l’heure pas de lien de cause à effet certain.

Les nouvelles molécules testées offrent ainsi de nouvelles possibilités aux patients pour lesquels les molécules disponibles jusqu'à présent n'apportent pas d'amélioration.

Références:
  1. Ng SC, Shi HY, Hamidi N et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 2018; 390: 2769-2778
  2. Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, Peyrin-Biroulet L, D'Haens G, Panaccione R, Reinisch W, Louis E, Chen M, Nakase H, Begun J, Boland BS, Phillips C, Mohamed MF, Liu J, Geng Z, Feng T, Dubcenco E, Colombel JF. Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1966-1980. DOI: 10.1056/NEJMoa2212728. PMID: 37224198.
  3. D'Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, Irving PM, Howaldt S, Pokrotnieks J, Krueger K, Laskowski J, Li X, Lissoos T, Milata J, Morris N, Arora V, Milch C, Sandborn W, Sands BE; LUCENT Study Group. Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2444-2455. DOI: 10.1056/NEJMoa2207940. PMID: 37379135.