Transplantation de cellules pancréatiques sur modèle murin

Le diabète affecte plus de 300 millions de personnes à travers le monde. Si une surveillance stricte de la glycémie et des injections journalières d’insuline sont le traitement standard du diabète de type 1, la réactivité naturelle du pancréas au glucose sanguin n’est pas parfaitement simulée. Une indépendance vis-à-vis de l’insuline peut être a

Le diabète affecte plus de 300 millions de personnes à travers le monde. Si une surveillance stricte de la glycémie et des injections journalières d’insuline sont le traitement standard du diabète de type 1, la réactivité naturelle du pancréas au glucose sanguin n’est pas parfaitement simulée. Une indépendance vis-à-vis de l’insuline peut être atteinte par transplantation mais le matériel biologique est rare et les bénéficiaires restent dépendants d’une thérapie immunosuppressive à vie. Si la différenciation de cellules souches pluripotentes humaines (hPSCs) en cellules pancréatiques de type bêta (SC-) donne accès à une source illimitée de tissu transplantable sécréteur d’insuline, la nécessité d’immunosupression reste un obstacle majeur.

L’encapsulation des cellules transplantées pourrait outre-passer ce besoin. A ce jour, les principales recherches sur les microsphères d’alginate n’ont montré qu’une régulation glycémique à court terme et une forte réponse immunitaire.

Une étude parue en mars 2016 dans Nature Medicine (DOI: 10.1038/nm.4030) montre l’efficacité d’un dérivé de l’alginate (triazole-thiomorpholine dioxide, TMTD) pour la greffe de cellules bêta sécrétrices d’insuline chez un modèle murin de diabète de type 1. Ce modèle C57BL/6J est immunocompétent, c’est-à-dire que les souris sont aptes à déclencher une réponse immunitaire. Si la greffe intrapéritonéale de microsphères d’alginate standard provoque en effet une réaction immunitaire, l’emploi de TMTD mitige cette réaction.

Des greffes de cellules cellules SC- encapsulées ont été réalisées à différentes doses (100, 250 ou 1000 clusters cellulaires par souris, 250 clusters équivalant à 1 million de cellules) à partir de sphères d’alginate (0.5 ou 1.5mm) ou de TMTD (1.5mm) sur 5 souris par condition, avec triplicatas techniques (soit 15 souris par conditions). La greffe par sphères standards (alginate, 0.5mm) permet un retour à une glycémie normale jusqu’à 15 jours post-transplantation uniquement avec la dose la plus élevée tandis que l’utilisation de sphères de 1.5mm résulte en un contrôle glycémique deux fois plus long, pour les doses moyennes et hautes. Enfin, une glycémie normale est observée chez les souris diabétiques transplantées avec les sphères TMTD pour une durée supérieure à 70 jours même avec la plus faible dose testée. La fonctionnalité des cellules SC- transplantées a été évaluée par dosage sanguin du peptide C (peptide retiré du précurseur de l’insuline lors de sa synthèse), qui s’est révélée meilleure dans le cas des sphères TMTD.

Les sphères TMDT trouvent également un avantage en terme de réponse immunitaire induite puisque moins de cellules de l’immunité (p<0.0001) et une réaction fibrotique amoindrie sont retrouvées à leur surface après 14 et 80-90 jours, respectivement. L’analyse immunohistochimique des cellules encapsulées avant et 90 jours après transplantation est positive vis-à-vis de marqueurs de cellule bêta mature et d’insuline, et négative vis-à-vis du glucagon, démontrant un phénotype mono-hormonal donc une différenciation conservée.

Ces aspects relatifs aux cellules SC- encapsulées dans des sphères TMTD ont été confirmés sur un suivi de 174 jours, avec en plus des tests d’hyperglycémie, démontrant leur capacité à rétablir une glycémie normale chez des souris diabétiques sur du long-terme, sans traitement immunosupresseur. Si un long processus est à prévoir avant une potentielle utilisation clinique chez l’homme, cette thérapie a le potentiel d’apporter enfin une insulino-indépendence aux patients atteints de diabète de type 1.

Texte : jd / esanum
Photo : Alexilusmedical / Shutterstock


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