Nouvelle étude sur le développement de la tolérance aux opiacés

Les résultats servent au développement de drogues moins tolérantes et génératrices de dépendance.

Une équipe internationale de scientifiques de Jena, Sydney, Melbourne et Marburg a été en mesure de clarifier davantage les détails moléculaires du développement de la tolérance aux opiacés. Dans son étude, il décrit différents mécanismes pour la morphine et les opioïdes synthétiques dans le processus et la vitesse, qui conduisent à la désensibilisation des récepteurs opioïdes. Les résultats publiés dans « Science Signaling » fournissent des approches importantes pour le développement de substances actives synthétiques avec une faible tolérance et un potentiel de dépendance réduit.

Les opiacés tels que la morphine ou les opioïdes synthétiques restent les analgésiques les plus importants pour le traitement de la douleur aiguë, par exemple après une intervention chirurgicale ou un cancer. Cependant, leurs avantages sont sévèrement limités par un ralentissement de la respiration et le grand potentiel de dépendance. Le risque de ces effets secondaires est encore accru par un effet d’accoutumance. Le développement de tolérances peut rendre nécessaire de décupler la dose afin d’obtenir le soulagement de la douleur désiré. Ce sont les facteurs clés des décès par surdose d’opioïdes, dont le nombre a augmenté de façon spectaculaire au cours de la dernière décennie, en particulier aux États-Unis.

Le groupe de recherche de Stefan Schulz à l’hôpital universitaire de Jena a étudié les mécanismes moléculaires de régulation des récepteurs d’opiacés, les sites d’amarrage spécifiques de ces substances actives à la surface des cellules nerveuses. « Il est logique de protéger la cellule contre l’irritation permanente en rendant les récepteurs moins sensibles en cas de surabondance de substances messagères », a déclaré le professeur de pharmacologie et de toxicologie, décrivant le processus qui affaiblit de plus en plus l’effet des analgésiques réellement efficaces. Après l’activation du récepteur par la substance active, les enzymes s’assurent que les groupes phosphate sont liés aux zones de la molécule réceptrice situées à l’intérieur de la cellule. La protéine est alors liée au récepteur, qui est finalement absorbé dans la cellule. « Dans des travaux antérieurs, nous avons pu montrer que ce processus est beaucoup plus prononcé dans les opioïdes hautement efficaces produits synthétiquement que dans la morphine naturelle », a déclaré Stefan Schulz, « les voies de signalisation pour le développement de tolérances diffèrent pour ces groupes de substances actives.

En collaboration avec des collègues de Sydney, Melbourne et Marburg, les chercheurs de Jena ont été en mesure de clarifier davantage les mécanismes impliqués dans le développement de la tolérance. Dans leurs recherches, ils se sont concentrés sur les processus spatiaux et temporels exacts des processus contraignants. “Nous avons trouvé des schémas de phosphorylation très spécifiques pour les différentes substances actives et contrôlent une interaction sophistiquée d’enzymes et de protéines d’échafaudage. Par rapport à la morphine, les opioïdes synthétiques provoquent une activité enzymatique plus élevée et une désensibilisation plus rapide des récepteurs”, résume le premier auteur de l’étude, le Dr Elke Miess. En plus des méthodes de génétiques moléculaires standard utilisées en culture cellulaire, les scientifiques utilisent également des méthodes biooptiques très sensibles pour leurs recherches. Trois méthodes indépendantes ont été utilisées pour prouver que, dans des cas individuels, l’arrêt protéique était lié au récepteur.

“Nous avons été en mesure de clarifier d’importants détails moléculaires du développement de tolérances contre les analgésiques opioïdes”, a déclaré Stefan Schulz, en évaluant les résultats des travaux. “Il fournit des approches utiles pour le développement d’opioïdes qui déclenchent moins de tolérance et de dépendance.”

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