Oncogénétique : Les prédispositions génétiques au cancer

Chez un patient cancéreux, deux génomes entrent en interaction : le génome constitutionnel du patient et le génome propre à la tumeur. Ces deux génomes s’expriment en s’influençant et sont soumis à de nombreux facteurs environnementaux. La combinaison de tous ces éléments contrôle la cinétique tumorale. La cancérogenèse s’effec

Chez un patient cancéreux, deux génomes entrent en interaction : le génome constitutionnel du patient et le génome propre à la tumeur. Ces deux génomes s’expriment en s’influençant et sont soumis à de nombreux facteurs environnementaux. La combinaison de tous ces éléments contrôle la cinétique tumorale.

La cancérogenèse s’effectue en plusieurs étapes impliquant notamment des mutations géniques successives, identifiées par l’oncogénétique. Si nous prenons l’exemple d’un cancer colique, la mutation initiale concerne le gène APC dans les cellules de la muqueuse intestinale. Puis, d’autres mutations sur les gènes MCC, DCC, p53, Ras etc… induisent la formation d’adénomes, de polypes qui envahissent progressivement la membrane basale puis les tissus sous-jacents. On parle alors de carcinome, qui donnera des métastases si on ne le traite pas. Lorsque les prédispositions au cancer sont héréditaires on note une accumulation accélérée de mutations et donc une transformation maligne de la tumeur prématurée.

L’hypothèse de Knudson soutient que la carcinogenèse est l’aboutissement de lésions successives sur l’ADN d’une cellule. Il a remarqué cela en observant des cas de rétinoblastomes (tumeurs pédiatriques de la rétine) qui n’apparaissent que lorsque les deux allèles du gènes RB1 en position 13q14 sont mutés. 60% des cas sont sporadiques et caractérisés par un début plus tardif et une unilatéralité, tandis que chez les cas familiaux (40%), le début est précoce (diagnostiqué avant 5 ans) et la bilatéralité est plus fréquente.

Il en a déduit que si le cancer était sporadique, les mutations engendrant le cancer devaient être de novo ou somatiques (absentes à la naissance) et que pour que le cancer survienne un laps de temps plus important était nécessaire d’où un début plus tardif. D’autant plus que les mutations ne toucheront qu’une partie des cellules de l’organisme : le foyer tumoral est donc unique. En revanche pour les tumeurs familiales la mutation est constitutionnelle donc déjà présente dans l’ADN du zygote ainsi toutes les cellules de l’organisme présentent cette prédisposition, il y a alors de multiples foyers de tumorigenèse. De plus le début est plus précoce car dès qu’une mutation somatique apparaîtra elle additionnera son effet à celui de la mutation constitutionnelle ce qui engendrera le dérèglement cellulaire et le cancer.

Quels sont les gènes concernés ?

Les mutations sur les anti-oncogènes et les oncogènes favorisent la prolifération cellulaire et permettent l’expansion d’une population cellulaire « cible ». On parle de « gain de fonction » lorsqu’un proto-oncogène est muté et devient un oncogène, lorsqu’un gène suppresseur de tumeur est touché il y a « perte de fonction ». Les mécanismes sont multiples, la mutation peut se trouver au sein du gène ou dans la région régulatrice qui le précède ou il peut y avoir une amplification de ce gène. Les conséquences sur la protéine peuvent être son hyperactivité ou sa surproduction. Parmi les anti-oncogènes il y a les gènes suppresseurs de tumeur mais aussi les gènes de maintien de l’intégrité du génome qui surveillent et réparent l’ADN cellulaire.

Dans l’exemple du rétinoblastome la mutation du gène RB1 entraîne la production d’une protéine RB (suppresseuse de tumeur) défaillante. Elle ne séquestre plus le facteur de transcription E2F qui déclenche alors la transcription de certains ARN permettant le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. La protéine RB ne régule plus le cycle cellulaire et une prolifération incontrôlée peut avoir lieu. En parallèle certaines mutations peuvent toucher la stabilité génomique et ainsi augmenter le taux global de mutations.

je-me-ligue-pauline (1)Semaine nationale de lutte contre le cancer.

La Semaine nationale de lutte contre le cancer est un événement annuel organisé par La Ligue afin de “partager, sensibiliser, impliquer, concerner tous les publics à la nécessité de lutter contre le cancer.” Cette année la semaine se déroule du 16 au 22 mars. À cette occasion, nous publierons chaque jour, un article en rapport avec le cancer.
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