MICI et traitements hormonaux du cancer

Les patient·e·s atteint·e·s d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin présentent un risque significativement accru de poussée si leur cancer du sein ou de la prostate est traité par des hormones sexuelles.

Le traitement hormonal du cancer du sein ou de la prostate peut déclencher des rechutes de MICI

Les patient·e·s atteint·e·s d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) présentent un risque significativement accru de poussée si leur cancer du sein ou de la prostate est traité par des hormones sexuelles. C’est la conclusion à laquelle sont parvenus Jordan E. Axelrad et ses collègues dans une étude rétrospective multicentrique pour la New York Crohn’s and Colitis Organization (NYCOO) impliquant 447 personnes souffrant de MICI traitées dans cinq centres liés à la NYCOO.

44 % des patients souffraient de la maladie de Crohn (MC), 53 % de rectocolite hémorragique (RCH) et 3 % de MICI non classées. 400 patients (90 %) présentaient une phase de repos de leur MICI au début du traitement alors que 47 d’entre eux (10 %) étaient en phase de poussée.

112 patients (28 %) atteints de MICI non actives ont connu une poussée de leur maladie intestinale au cours du traitement de leur cancer. Les deux stéroïdes (Hazard ratio ; 1,79 ; intervalle de confiance à 95 % de 1,18 à 2,71), les immunomodulateurs (HR : 2,22 ; IC à 95 % 1,01 - 3,55) et les médicaments biologiques (HR : 1,95 ; IC 95 % 1,01 - 5,36) ont été associés aux poussées de MICI (voir tableau 1), mais pas les 5-ASA.

En ce qui concerne le traitement du cancer, la monothérapie hormonale (HR : 2,00 ; IC à 95 % : 1,21-3,29) et les traitements cytotoxiques et hormonothérapeutiques combinés (HR : 1,86 ; IC à 95 % : 1,01-3,43) ont montré un risque accru de récidive de MICI.

34 patients (8 %) ont reçu exclusivement une chimiothérapie cytotoxique. Parmi ce nombre, la MICI de 75 % d’entre eux est restée en rémission même après 250 mois. Sur les 47 patients atteints de MICI active au début du traitement du cancer, une rémission a été induite chez 14 (30 %) d’entre eux, bien qu’aucun facteur significativement responsable n’ait pu être identifié.

Le dosage d’hormones influe sur l’activité des MICI

L’objectif de l’étude, qui regroupait des patients de 1997 à 2018, était de vérifier si les patients atteints de MICI sous traitement hormonal présentaient un risque accru de poussées de la MICI. Cette question est posée dans le contexte de l’influence des hormones sexuelles sur le développement des MICI, qui a été démontrée de façon significative dans divers contextes, par exemple chez les femmes sous contraception orale.2 Le traitement hormonal substitutif post-ménopausique est également associé à un risque accru de MICI.3

De plus, une évaluation globale d’études basées sur la population a révélé des preuves de l’importance des hormones sexuelles dans la pathogenèse des MICI.4 Enfin, les patients atteints de MICI présentent une dépendance de la progression de leur maladie et de la gravité de leurs symptômes à la contraception hormonale et aux variations hormonales cycliques.5,6

Perte de la protection immunitaire induite par les œstrogènes et dysbiose dépendante des hormones ?

L’expérimentation animale a permis d’apporter des preuves concrètes sur le pathomécanisme à l’origine de l’influence des hormones sexuelles, en particulier des œstrogènes, sur le développement des MICI. Ainsi, les œstrogènes peuvent influencer la perméabilité intestinale de la barrière muqueuse et l’homéostasie, peuvent altérer les défenses immunitaires de l’intestin et modifier le microbiome.7 Les auteurs de la présente étude ne sont donc pas surpris par leurs résultats, bien qu’ils soulignent explicitement les lacunes de leur étude, en particulier son caractère rétrospectif.

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Tableau 1 : Risque de poussées dans les MICI non actives au moment du diagnostic du cancer

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IBD und hormonale Krebstherapien

IBD und hormonale Krebstherapien

Die Hormonbehandlung von Brust- oder Prostatakrebs kann Schübe von IBD auslösen

Für PatientInnen mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) besteht ein signifikant erhöhtes Risiko für Erkrankungsrückfälle, wenn sie aufgrund einer Brust- oder Prostatakrebserkrankung mit Sexualhormonen behandelt werden. Zu diesem Ergebnis kommen Jordan E. Axelrad und KollegInnen in einer retrospektiven Multizenterstudie für die New York Crohn‘s and Colitis Organization (NYCOO), an der 447 IBD-PatientInnen aus fünf mit der NYCOO verbundenen Behandlungszentren teilnahmen.

44% der PatientInnen litten an M. Crohn (CD), 53% an Colitis ulcerosa (UC) und 3% an nicht-klassifizierter IBD. 400 (90%) PatientInnen befanden sich zu Beginn der Krebstherapie in einer Ruhephase ihrer IBD, 47 (10%) in einen IBD-Schub. 112 (28%) der PatientInnen mit nicht-aktiver IBD erlitten unter der Krebsbehandlung einen Schub ihrer Darmerkrankung. Dabei erwiesen sich sowohl Steroide (Hazard ratio [HR]; 1,79; 95%-Kobfidenzintervall [CI] 1,18 – 2,71), als auch Immunmodulatoren (HR: 2,22; 95% CI 1,01 – 3,55) und Biologika (HR: 1,95; 95% CI 1,01 – 5,36) in der IBD-Therapie als mit IBD-Schüben assoziiert (vgl. Tabelle 1), nicht aber 5-ASA.

Von Seiten der Krebsbehandlung wiesen sowohl Hormon-Monotherapien (HR: 2,00; 95% CI 1,21 – 3,29) als auch Kombinationsbehandlungen aus cytotoxischer und Hormontherapie (HR: 1,86, 95% CI 1,01 – 3,43) ein erhöhtes Risiko für IBD-Schübe auf. 34 (8%) PatientInnen erhielten ausschließlich eine zytotoxische Chemotherapie. Von diesen blieben 75% auch nach 250 Monaten in Remission ihrer IBD. Von den 47 PatientInnen mit aktiver IBD zu Beginn der Krebsbehandlung erreichten 14 (30%) eine Remission, allerdings, ohne dass sich dafür ein signifikant verantwortlicher Faktor ausmachen ließ.

Hormongaben beeinflussen die Krankheitsaktivität von IBD

Ziel der Studie, die PatientInnen der Jahre 1997 bis 2018 erfasste, war es, zu überprüfen, ob IBD-PatientInnen unter Hormontherapie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von IBD-Schüben aufweisen. Hintergrund dieser Fragestellung ist der Einfluss von Geschlechtshormonen auf die Entstehung von IBD, der in verschiedenen Zusammenhängen signifikant nachgewiesen wurde, beispielsweise bei Frauen unter oraler Kontrazeption.2 Auch wird eine postmenopausale Hormonersatztherapie mit einem erhöhten Risiko für UC in Verbindung gebracht.3 Darüber hinaus haben sich in einer zusammenfassenden Auswertung von bevölkerungsbasierten Studien Hinweise auf eine Bedeutung von Geschlechtshormonen  für die Pathogenese von IBD ergeben.4 Schließlich zeigen IBD-PatientInnen eine Abhängigkeit ihres Krankheitsverlaufs und der Symptomstärke von hormoneller Kontrazeption und zyklischen Hormonschwankungen.5,6

Verlust des östrogenvermittelten Immunschutzes und hormonabhängige Dysbiose?

In Tierversuchen haben sich konkrete Hinweise auf den Pathomechanismus hinter dem Einfluss von Sexualhormonen, insbesondere Östrogen, auf die Entstehung von IBD ergeben. So vermag Östrogen die intestinale Durchlässigkeit der Schleimhautbarriere und die Homöostase zu beeinflussen, kann die Immunabwehr im Darm beeinträchtigen und das Mikrobiom verändern.7,8 Entsprechend zeigen sich die AutorInnen der aktuellen Studie wenig überrascht von ihren Ergebnissen, wenngleich sie ausdrücklich auf Schwächen ihrer Untersuchung hinweisen, wie insbesondere deren retrospektiven Charakter.

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Tabelle 1: Risisko für IBD-Schübe bei nicht-aktiver IBD zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose (nach [1]).

Références :
1 Axelrad JE, et al. Hormone Therapy for Cancer is a Risk Factor for Relapse of Inflammatory Bowel Diseases, Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.06.042.
2 Ortizo R, et al. Exposure to oral contraceptives increases the risk for development of inflammatory bowel disease: a meta-analysis of case-controlled and cohort studies. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 29: 1064–1070. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28542115.
3 Khalili H, et al. Hormone therapy increases risk of ulcerative colitis but not Crohn’s disease. Gastroenterology 2012; 143: 1199–1206. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22841783.
4 Shah SC, et al. Sex-Based Differences in Incidence of Inflammatory Bowel Diseases-Pooled Analysis of Population-Based Studies From Western Countries. Gastroenterology 2018; 155: 1079–1089.e3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29958857.
5 Gawron LM, Goldberger A, Gawron AJ, et al. The impact of hormonal contraception on disease-related cyclical symptoms in women with inflammatory bowel diseases. Inflamm. Bowel Dis. 2014;20:1729–1733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25105949.
6 Rolston VS, Boroujerdi L, Long MD, et al. The Influence of Hormonal Fluctuation on Inflammatory Bowel Disease Symptom Severity-A Cross-Sectional Cohort Study. Inflamm. Bowel Dis. 2018;24:387–393. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29361085.
7 Org E, et al. Sex differences and hormonal effects on gut microbiota composition in mice. Gut Microbes 2016; 7: 313–322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27355107.

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