Maladies auto-immunes en pédiatrie : le rituximab sous surveillance

Selon les données d'une étude rétrospective, les enfants atteints d'une maladie auto-immune et sous rituximab développent plus fréquemment que les patients adultes une hypogammaglobulinémie. Les auteurs de la publication recommandent une surveillance étroite.

Surveiller étroitement les patients pour déceler une hypogammaglobulinémie.

Selon les données d'une étude rétrospective, les enfants atteints d'une maladie auto-immune et sous rituximab développent plus fréquemment que les patients adultes une hypogammaglobulinémie. Les auteurs de la publication recommandent une surveillance étroite et l'instauration précoce d'un traitement immunoglobulinique substitutif chez les enfants atteints d'infections récurrentes.

L'anticorps monoclonal CD20 rituximab induit la déplétion des lymphocytes B par divers mécanismes, notamment la fixation du complément, la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et l'induction de l'apoptose. Après la première autorisation de mise sur le marché de cet anticorps pour le lymphome non hodgkinien aux États-Unis, en 1997, la gamme de ses indications n'a cessé de s'étendre.

Dans une vaste étude rétrospective menée aux États-Unis, 26 % des patients adultes atteints de vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) présentaient déjà une hypogammaglobulinémie au départ. De plus, 30 % en ont développé une après avoir commencé le traitement au rituximab.

Chez les enfants, on en sait moins sur la prévalence de cet effet secondaire potentiellement grave. Dans une petite série de cas, cependant, sept enfants sur neuf atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et de cytopénie auto-immune ont développé une hypogammaglobulinémie sous rituximab. Les patients en pédiatrie pourraient être plus sensibles à cet effet secondaire, peut-être parce que leur système immunitaire n'est pas encore complètement développé.

Quelle est la fréquence de l’hypogammaglobulinémie ?

Le but de cette étude était de déterminer la fréquence et le moment de l'hypoglobulinémie associée au rituximab chez les enfants atteints de maladies auto-immunes pendant les trois premières années du traitement par le rituximab.

À cette fin, les auteurs de la publication ont évalué rétrospectivement les dossiers médicaux sur la période 2010-2019 des patients du Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital à Chicago, aux États-Unis.

L’hypogammaglobulinémie a été définie comme des taux d'IgG sériques inférieurs d'au moins deux écarts-types à la norme d'âge ou inférieurs à 600 mg/dl chez les patients âgés de plus de 16 ans.

La gravité a été définie comme suit :

Pour les patients de moins de 16 ans :

Pour les patients de plus de 16 ans :

Les infections récurrentes ou graves étaient définies comme étant trois sinusites ou otites par an ou une hospitalisation due à une pneumonie grave.
Les 63 patients inclus dans l'étude ont été répartis dans les groupes suivants en fonction de leur diagnostic :

Les diagnostics les plus fréquents dans le dernier groupe de cinq patients étaient la dermatomyosite juvénile et l'arthrite polyarticulaire juvénile idiopathique. Bon nombre des participants à l'étude ont reçu d'autres thérapies. 95 % ont eu besoin de stéroïdes au cours du traitement, 43 % ont été prétraités avec des immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide ou l'azathioprine. Les patients atteints de maladies auto-immunes du SNC étaient significativement plus jeunes avec une médiane de 12,4 ans, par rapport aux patients des trois autres groupes où la médiane se situait à 14-15,9 ans (p=0,026).

Les enfants atteints de maladies auto-immunes du SNC sont les plus gravement touchés

Après le traitement, 44 % (28 sur 63) des patients ont développé une hypogammaglobulinémie, dont  79 % d'entre eux au cours des six premiers mois.

La prévalence variait selon le diagnostic : 71 % dans les maladies auto-immunes du SNC, 60 % dans les vascularites associées aux ANCA, 46 % dans le LED pédiatrique et 12 % dans les autres maladies auto-immunes. 61 % (17 sur 28) des cas d'hypogammaglobulinémie ont persisté pendant plus de six mois, les enfants atteints de maladies auto-immunes du SNC étant les plus gravement touchés.

Cinq patients de ce groupe avaient moins de six ans : ils ont tous développé une hypoglobulinémie associée au rituximab. Cinq patients atteints de maladies auto-immunes du SNC souffraient d'infections récurrentes ou graves. Dans le groupe de patients atteints d'une vascularite associée au LED et aux ANCA, cela s'appliquait à un patient par groupe. Trois patients atteints de maladies auto-immunes du SNC et un patient atteint de LED ont reçu un traitement de remplacement des IgG pour prévenir d'autres infections. Chez les trois autres patients atteints d'infections graves ou récurrentes, les parents ont refusé le traitement.

Conclusion

La prévalence de l’hypogammaglobulinémie pendant le traitement au rituximab chez les enfants atteints de maladies auto-immunes est plus élevée que la prévalence connue chez les adultes. C'est particulièrement vrai pour les enfants atteints de maladies auto-immunes du SNC. L’hypogammaglobulinémie commence habituellement au cours des six premiers mois et peut être associée à des infections graves ou récurrentes. Les recommandations des auteurs sont les suivantes :

  1. Déterminer les taux d'IgG avant de commencer le traitement par le rituximab.
  2. Les patients pédiatriques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de l’hypogammaglobulinémie après l'administration du rituximab – surtout au cours des six premiers mois chez les patients atteints de maladies auto-immunes du SNC ou chez les patients recevant du cyclophosphamide.
  3. Début précoce du traitement immunoglobulinique substitutif chez les patients atteints d'infections récurrentes ou graves.

Sources :
Khojah AM, Miller ML, Klein-Gitelman MS et al. rituximab-associated Hypogammaglobulinemia in pediatric patients with autoimmune diseases. Pediatr Rheumatol Online J 2019; 17: 61

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