Thérapie génique de la maladie d’Alzheimer sur modèle murin

La maladie d’Alzheimer (AD) est une pathologie neurodégénérative progressive, première cause de démence chez les personnes âgées, sans traitement à ce jour. La transplantation de cellules souches est une approche thérapeutique prometteuse, ayant déjà montré des effets bénéfiques sur le déficit cognitif de souris Alzheimer. L’environnement que pr

La maladie d’Alzheimer (AD) est une pathologie neurodégénérative progressive, première cause de démence chez les personnes âgées, sans traitement à ce jour. La transplantation de cellules souches est une approche thérapeutique prometteuse, ayant déjà montré des effets bénéfiques sur le déficit cognitif de souris Alzheimer. L’environnement que présente un cerveau Alzheimer peut être délétère pour des cellules souches greffées. Le but à long terme d’une telle thérapie est la compensation neuronale et la reconstruction des circuits neuronaux.

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est primordial pour la survie et la différenciation des neurones. Des niveaux réduits de ce facteur associés à l’AD en font une cible thérapeutique de choix. Les cellules souches neuronales (NSC) ont un grand potentiel comme vecteurs d’une thérapie génique mais leur utilisation pour l’AD reste à explorer. Une étude récente du journal Scientific Reports (DOI: 10.1038/srep27358) évalue l’effet d’une sur-expression de BDNF sur le potentiel thérapeutique d’une greffe de NSCs ainsi que le rôle de BDNF sur les cellules greffées.

Des cellules NFC issues de l’hippocampe de souris de 1 jour sont transformées pour sur-exprimer la protéine BDNF (cellules BDNF-NSCs). En tests in vitro, les BDNF-NSCs présentent une meilleure différenciation neuronale que des cellules contrôle. L’exposition au peptide amyloïde Aβ42, simulant un environnement de cerveau Alzheimer, induit des dommages cellulaires de façon dose-dépendante. Les BDNF-NSCs ont cependant une meilleure viabilité (p<0.001), une meilleure différenciation neuronale (p<0.05), et une extension accrue de neurites (p<0.05) par rapport aux cellules contrôle, sous l’effet de l’exposition à Aβ42.

Un déficit comportemental de nidifications est observé chez les souris Alzheimer. La transplantation de cellules NSCs contrôle améliore ce déficit, mais un score plus élevé de 18% est obtenu pour les souris transplantées avec les cellules BDNF-NSCs. Le déficit de mémoire spatiale lié à Alzheimer est étudié par le temps de fuite d’un labyrinthe (Morris water maze) après plusieurs sessions d’entraînement. Le déficit est amélioré par transplantation de NSCs, mais encore une fois les BDNF-NSCs permettent d’obtenir un meilleur temps de fuite significativement différent par rapport aux cellules contrôle (p<0.05) et par rapport aux souris non transplantées (p<0.001). Les observations faites sur un même test 24h après les sessions d’entraînement indiquent une consolidation de la mémoire améliorée par les transplantations, de nouveau en faveur des BDNF-NSCs. La transplantation de cellules NSCs contrôle, ne surexprimant pas BDNF, permet d’en augmenter la concentration dans l’hippocampe des souris Alzheimer traitées, mais d’un niveau moindre par rapport à la transplantation de cellules BDNF-NSCs (BDNF-NSCs vs. non transplatées: p<0.001 et BDNF-NSCs vs. NSCs contrôle: p<0.05). A plus long terme (3 mois après transplantation), les cellules BDNF-NSCs permettent toujours une amélioration des déficits de la mémoire spatiale, contrairement aux cellules NSCs-contrôle.

Ces résultats suggèrent un plus fort potentiel thérapeutique par la transplantation de cellules NDBF-NSCs. Dans cette étude, d’autres tests ont montré que ces cellules greffées présentent des propriétés propres à des neurones différenciés et fonctionnels. De plus, une extinction du gène codant le NDBF après sur-expression de ce facteur dans les cellules NDBF-NSCs a mis en évidence une perte de l’amélioration des fonctions de mémoire chez les souris Alzheimer transplantées. En plus de favoriser le destin neuronal des cellules NSCs greffées, le facteur NDBF apparaît donc essentiel à l’amélioration des déficits cognitifs des souris Alzheimer par la transplantation de cellules souches neuronales.

Ces résultats ouvrent la porte à d’autres études visant à une utilisation de cellules NSCs combinée à la thérapie génique dans le cas des pathologies neurodégénératives humaines.

Texte : jd / esanum
Photo : Andrea Danti / Shutterstock


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