Le traitement de tumeurs par l’immunothérapie adoptive

En étudiant le développement de tumeurs chez de nombreux patients, on s’est rendu compte que le système immunitaire pouvait avoir un rôle très important de ralentisseur voire même de suppresseur de la tumorigenèse. Des chercheurs ont donc cherché des solutions pour stimuler la réponse immune des patients cancéreux notamment d’un poin

En étudiant le développement de tumeurs chez de nombreux patients, on s’est rendu compte que le système immunitaire pouvait avoir un rôle très important de ralentisseur voire même de suppresseur de la tumorigenèse. Des chercheurs ont donc cherché des solutions pour stimuler la réponse immune des patients cancéreux notamment d’un point de vue cellulaire. C’est ainsi qu’est entrée en jeu dans le traitement de certaines tumeurs, l’immunothérapie adoptive qui présente plusieurs facettes.

L’autogreffe de lymphocytes infiltrant la tumeur

Tout d’abord, il est possible d’isoler des lymphocytes T (CD8 ou CD4) présents dans la tumeur: ce sont les TIL (tumor infiltrating lymphocytes). Ils sont parfois nombreux ce qui est un facteur de bon pronostic. Une fois isolés (mécaniquement ou enzymatiquement), ils sont cultivés in vitro en présence de facteurs de croissance comme l’interleukine 2 (IL-2). Lorsque l’amplification cellulaire est satisfaisante, on réinjecte ces lymphocytes aux patients par voie intraveineuse. Des études ont montré une réelle efficacité en matière de régression des tumeurs. Le point fort de cette méthode est qu’elle ne nécessite pas de reconnaissance spécifique des antigènes tumoraux. Néanmoins le taux de lymphocytes réactifs contre la tumeur est variable et leurs fonctions anti-tumorales ne sont pas clairement caractérisées.

Des lymphocytes cytotoxiques modifiés pour reconnaître spécifiquement les cellules tumorales

Une autre méthode consiste à transférer des lymphocytes T qui sont cette fois spécifiques de certains antigènes tumoraux. La lignée concernée est alors les cellules CD8+ cytotoxiques. Les modalités techniques de cette procédure sont plus complexes. Il a dans un premier temps fallu identifier les antigènes de la tumeur, ce qui peut parfois être un facteur limitant, pour ensuite obtenir des lignées de lymphocytes particulièrement réactives à la tumeur. De la même manière que précédemment les cellules sont isolées de la tumeur puis clonées et amplifiées in vitro. Il est désormais possible de les modifier génétiquement pour qu’elles expriment des TCR (récepteurs des cellules T) transgéniques de forte affinité pour les antigènes tumoraux. Ceci a permis d’obtenir des lymphocytes moins différenciés mais tout autant (voire plus) réactifs avec une bonne survie in vivo. L’ inconvénient de ce protocole est qu’il inflige une pression sélective sur les cellules tumorales présentant l’antigène spécifique et elles risquent alors de s’adapter et de ne plus l’exprimer à leur surface. De plus, il faut réaliser plusieurs étapes de sélection et d’amplification pour obtenir une quantité suffisante de cellules.

Pour maximiser les effets de cette procédure, il est recommandé d’induire une leuco-lymphopénie par chimio ou radiothérapie sur le patient receveur. De cette manière, l’expansion et donc l’efficacité des lymphocytes T spécifiques des antigènes tumoraux seront meilleures et cela permettra d’éliminer les cellules immunosuppressives ou immunorégulatrices comme les lymphocytes Treg par exemple.

Transfert de lymphocytes NK provenant d’un donneur

Un dernier type de transfert adoptif concerne les lymphocytes NK (natural killer). Il tire profit d’une de leurs propriétés: ces cellules présentent à leur surface des récepteurs KIR dont la stimulation déclenche immédiatement leur inhibition. Or si l’on injecte au patient des cellules NK qui proviennent d’un donneur volontaire (par simple prélèvement sanguin), les cellules du patient receveur n’inhiberont pas les fonctions cytotoxiques de la cellule NK car il y aura une incompatibilité des récepteurs KIR entre donneur et receveur. Les lymphocytes NK sont isolés par des techniques de tri cellulaire puis activés dans de fortes concentrations en IL-2. Une lymphopénie transitoire est ici aussi provoquée pour améliorer leur survie et leur prolifération chez le receveur.

De nombreuses études sont encore en cours sur ces immunothérapies adoptives. Les champs d’application sont multiples: aussi bien en oncologie qu’en infectiologie. En effet il est possible de transférer des lymphocytes T spécifiques d’antigènes viraux comme contre certains adénovirus ou herpesvirus comme le virus Epstein Barr (EBV) en particulier chez les patients immunodéprimés (transplantés, VIH, immunosuppresseurs…)

Texte : esanum / pg

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