Mutation du gène EDN1 et risque d’hypertension pulmonaire du nouveau-né

L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN) survient lorsque la résistance vasculaire pulmonaire reste haute après la naissance, provoquant un shunt sanguin droite-gauche par le système circulatoire foetal. Contexte En 2010, la prévalence des PPHN aux États-Unis était de 1,9 pour 1000 naissances viables. Des études réce

L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN) survient lorsque la résistance vasculaire pulmonaire reste haute après la naissance, provoquant un shunt sanguin droite-gauche par le système circulatoire foetal.

Contexte
En 2010, la prévalence des PPHN aux États-Unis était de 1,9 pour 1000 naissances viables. Des études récentes sur l’hypertension pulmonaire adulte et néonatale ont amélioré les connaissances sur l’aspect génétique de la maladie. En particulier, des substances vaso-actives comme l’oxyde nitrique (NO), l’endothelin-1 (ET-1), l’angiotensin-II (ANG-II) et le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), codés respectivement par les gènes NOS3, EDN1, ACE and VEGFA contribuent à un changement progressif de vaso-réactivité pulmonaire. Des mutations des gènes impliqués sont retrouvées dans des cas d’hypertension vasculaire pulmonaire.

Étude et méthodes
Une étude récente du journal Scientific Reports (DOI: 10.1038/srep29877) s’est intéressée à l’éventuelle association de ces gènes dans les cas de PPHN. Le recrutement des patients a été conduit entre 2013 et 2014 dans un hôpital chinois, et concernait des nouveau-nés d’âge gestationel supérieur à 34 semaines et de poids de naissance supérieur à 2kg, et admis en soins intensifs dans les 3 jours après la naissance pour cause de détresse respiratoire. Les patients sont classés en deux groupes PPHN (n=55) ou non-PPHN (n=57) selon les données cliniques et échocardiographiques. Un échantillon sanguin est prélevé avant traitement (inhalation d’oxyde nitrique) pour analyser les gènes candidats (NOS3, EDN1, ACE et VEGFA) par séquençage de nouvelle génération sur ADN isolé à partir de leucocytes, ainsi que pour le dosage sérique de la protéine ET-1 par ELISA. L’analyse statistique d’association est réalisée par régression logistique en considérant les covariables sexe, âge gestationnel, poids de naissance, âge post-natal, historique pathologique de la mère et type d’accouchement.

Résultats
Les diagnostiques, sans différence significative entre les deux groupes, comprenaient maladie des membranes hyalines, la tachypnée transitoire du nouveau-né, l’asphyxie périnatale, le syndrome d’aspiration méconiale, le pneumothorax et, uniquement dans le groupe non-PPHN, la pneumonie. Le temps de ventilation (5.4 vs. 4.3 jours, p=0.001), l’index d’oxygénation maximal (22.335 vs. 6.961, p=0) et la proportion de patients nécessitant une inhalation d’oxyde nitrique (45.5 vs. 0%, p=0) ou des agents vaso-actifs (50.91 vs. 1.75%, p=0) sont plus importants dans le groupe PPHN.

L’analyse génétique a identifié 48 polymorphismes. La mutation rs2070699 (G/T) dans le gène EDN1 montre un intérêt particulier de part les différences de fréquence des génotypes (GG, GT, TT) et allèles entre les groupes PPHN et non-PPHN, révélant une association statistiquement significative entre l’allèle T et la PPHN (OR=3.89, p=0 pour l’allèle T et OR=5.89, p=0.001 pour le génotype TT). Le taux de protéine ET-1 issue du gène EDN1 n’est pas différent entre les groupes PPHN et non-PPHN. Par contre, le génotype GG est significativement associé à un taux inférieur d’ET-1 (p=0.002) par rapport aux génotypes GT et TT, pour lesquels un index d’oxygénation maximal et un temps de ventilation supérieurs sont notés.

Conclusions
Le polymorphisme rs2070699 dans le gène EDN1 est associé à une prédisposition au développement d’une PPHN chez les nouveau-nés chinois présentant une détresse respiratoire, avec un risque accru lié à l’allèle T. La taille restreinte de la population étudiée requiert la confirmation de ces résultats sur une plus large population. Cette étude ouvre la porte à des études fonctionnelles de la protéine ET-1 pour l’approfondissement des connaissances sur la pathophysiologie de la PPHN et potentiellement entrevoir des voies thérapeutiques.

Texte : jd / esanum
Photo : mirzavisoko / Shutterstock

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