Greffe pulmonaire : prévenir la dysfonction du greffon

La survie à long terme après une transplantation pulmonaire reste insuffisante, en raison notamment d'une dysfonction du greffon qui entraîne la perte de l'organe. Depuis 10 ans, l'étude COLT vise à prédire la survenue de cette dysfonction, afin d'éclairer la décision thérapeutique et d'améliorer le traitement immunosuppresseur.

La transplantation pulmonaire est le seul traitement pour des patients présentant une insuffisance respiratoire chronique terminale. La survie à long terme reste insuffisante : 53 % à 5 ans. Principale cause de cette mortalité tardive : la dysfonction chronique du greffon pulmonaire (DCGP ou CLAD : Chronic Lung Allograft Dysfunction).

Le CLAD est caractérisée par un syndrome obstructif (BOS : bronchiolitis obliterans syndrome) ou restrictif (RAS : restrictive allograft syndrome) qui aboutit à la perte de l’organe. Bien qu’une meilleure maitrise des traitements immunosuppresseurs ait permis d’en diminuer l’incidence, le CLAD survient encore dans 35 à 50 % des cas, dans les 2 à 5 ans après la greffe. Il est irréversible. Prédire le CLAD après la transplantation grâce à des biomarqueurs pertinents permettrait d’adapter le suivi et l’immunosuppression.

COLT : suivi d'une cohorte sur 10 ans 

C’est dans ce contexte que fut créée en 2009 l’étude COLT (COhort in Lung Transplantation), qui réunit les 11 centres français et 1 centre belge de transplantation pulmonaire. Elle est coordonnée par le Pr Antoine Magnan, du CHU de Nantes, établissement qui réalise environ 30 greffes par an.

L’objectif de COLT est la découverte de facteurs précoces capables de prédire le CLAD, par la constitution d’une cohorte dont les patients sont vus avant la greffe, puis régulièrement sur une durée de 10 ans. Des prélèvements sanguins sont notamment recueillis à chaque visite, sur une durée de 5 ans, afin de constituer une base de données clinico-biologique comprenant des échantillons d'ARN, d'ADN, de sérums, ainsi que des biopsies.

Une étude devenue européenne 

Courant 2012, l’intégration de l’hôpital Erasme (Bruxelles, Belgique) en tant que 12e centre a permis d’ouvrir la cohorte au niveau international. En 2012, la cohorte COLT s’est également associée à la Cohorte suisse STCS ainsi qu’à des start-up françaises et européennes autour d’un projet commun : SysCLAD (Systems prediction of chronic lung allograft dysfunction), financé par la Commission Européenne. L’objectif de SysCLAD est d’utiliser une partie des données et échantillons collectés depuis 2009 dans COLT et par les chercheurs collègues Suisses, afin de permettre une modélisation du CLAD. Cette modélisation passe par l’intégration de données immunologiques et de transcriptome (Nantes), de génome (GATC), protéome (Grenoble), de microbiome (Lausanne) et environnementales (Lyon).

4 biomarqueurs identifiés

Depuis, plusieurs avancées majeures ont été ainsi réalisées avec l’identification par des équipes de recherche nantaises de 4 biomarqueurs sanguins prédictifs du CLAD, dont trois gènes (POU2AF1, BLK et TCL1A) qui sont surexprimés six mois avant le diagnostic du CLAD.

Par ailleurs, l’étude du phénotype des lymphocytes sanguins a mis en évidence une fréquence plus élevée des lymphocytes T régulateurs chez les patients qui allaient ensuite développer un CLAD, et, au contraire, chez les patients stables une proportion plus importante de lymphocyte B régulateurs.

L’équipe de recherche grenobloise a quant à elle mis en avant le rôle délétère de la pollution atmosphérique sur la fonction respiratoire des patients greffés pulmonaires.  

Prochaines étapes : valider les biomarqueurs identifiés et les combiner pour obtenir un score prédictif du CLAD (projet PRELUD) puis à plus long terme élaborer un outil numérique d’aide à la décision thérapeutique reposant sur la stratification des patients en fonction de leur risque de développer un CLAD (projet LUTIN).

Chiffres clés

·         1875 patients inclus dont 1585 patients transplantés (30 % atteints de mucoviscidose)
·         140 000 échantillons collectés (stockés au centre de ressources biologiques du CHU de Nantes)
·         17 publications
·         2 brevets déposés
·         4 biomarqueurs identifiés

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