Étude MS-SMART (SEP) : l’amiloride, la fluoxétine et le riluzole échouent

Dans une étude de phase I, aucun des médicaments testés n’a pu ralentir la progression de l’atrophie cérébrale dans la sclérose en plaques secondairement progressive.

SEP-SP : amiloride, fluoxétine, riluzole, des effets neuroprotecteurs décevants 

Dans une étude de phase I, aucun des médicaments testés n’a pu ralentir la progression de l’atrophie cérébrale dans la sclérose en plaques secondairement progressive.

Dans la sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP), les processus neurodégénératifs jouent un rôle majeur dans la perte fonctionnelle. Bien que de nombreux médicaments soient devenus disponibles pour le traitement de la SEP au cours des dernières décennies, ils agissent principalement sur l’activité inflammatoire sous-jacente aux lésions de la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR).

Les aspects progressifs – tels que l’augmentation continue du handicap même en l’absence de poussées – restent un problème largement non résolu. Le siponimod et l’ocrelizumab sont autorisés pour le traitement des formes progressives de la SEP, mais ce sont également les patients qui présentent des poussées ou une activité de la maladie visible à l’IRM qui bénéficient le plus de ces substances. Par conséquent, les autorités réglementaires ont limité l’utilisation du siponimod dans la SEP-SP aux patients atteints de la maladie active. Il manque donc toujours des traitements pour les personnes atteintes de SEP-SP sans activité de la maladie détectable.1,2

Des résultats décevants malgré la conception solide de l’étude

Une étude de phase IIb publiée dans le numéro de mars de Lancet Neurology a donc examiné trois composés expérimentaux chez des patients atteints de SEP-SP.1,2
Après avoir évalué systématiquement 532 composés, les chercheurs ont choisi l’amiloride, la fluoxétine et le riluzole car leur utilisation et leur sécurité chez l’homme ont déjà été bien étudiées et que des études antérieures sur l’homme et l’animal ont montré qu’ils avaient un effet sur la pathobiologie axonale et la neuroprotection.

Dans une étude en double aveugle menée dans 13 centres au Royaume-Uni (MS-SMART - Multiple Sclerosis-Secondary Progressive Multi-Arm Randomisation Trial) 445 patients atteints de SEP-SP ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 à l’amiloride (2 x 5 mg/j), la fluoxétine (2 x 20 mg), le riluzole (2 x 50 mg) ou un placebo pendant 96 semaines.

La procédure de randomisation comprenait la minimisation de l’influence de facteurs tels que le sexe, l’âge, et le score EDSS (Expanded Disability Status Scale) au moment de la mise en œuvre. Malgré cette approche méthodologique solide, l’étude n’a pas mis en évidence à l’IRM de variation du PBVC (pourcentage de variation du volume cérébral, un critère d’évaluation commun à l’étude de la SEP-SP).

Interprétation

Aucun effet neuroprotecteur n’a pu être démontré dans cette étude suffisamment vaste. Les auteurs y voient une indication que le simple fait de cibler ces aspects de la biologie de la pathologie axonale dans la SEP-SP n’est pas une stratégie appropriée pour minimiser les dommages neuroaxonaux.

La physiopathologie de la SEP-SP semble encore mal comprise et les résultats suggèrent une fois de plus la nécessité d’étudier différentes cibles et des approches thérapeutiques avec des traitements combinés. Dans les formes progressives de la SEP, l’infiltration des leucocytes est moins prononcée que dans la SEP-RR, mais on observe un déplacement de l’activité inflammatoire vers les mécanismes de l’immunité innée, qui ont lieu au niveau central. Il existe en outre un dysfonctionnement mitchondrial, une dysrégulation métabolique due à une détérioration chronique de la myéline et probablement aussi un effet accru des processus de vieillissement et des comorbidités.

«Les scientifiques doivent redoubler d’efforts pour identifier les véritables mécanismes qui font progresser la SEP, ce qui permettra de sélectionner des médicaments efficaces» conclut le Lancet. Ce message s’applique probablement aussi aux maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.1,2


Références : 
1. Chataway, J. et al. Efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis (MS-SMART): a phase 2b, multiarm, double-blind, randomised placebo-controlled trial.
The Lancet Neurology 19, 214–225 (2020).
2. Fox, R. J. Feast or famine in multiple sclerosis therapeutics.
The Lancet Neurology 19, 196–197 (2020).

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