CRASH-3 : l’acide tranexamique dans les hémorragies intracrâniennes

Journal Club Rebelem<br>Les résultats de l'étude CRASH-2 ont montré une réduction absolue de la mortalité de 1,5 % chez les patients présentant des saignements extracrâniens traités par acide tranexamique dans les 3 heures suivant la blessure. Quelle efficacité chez les patients atteints d'hémorragie intracrânienne ?

Nous vous présentons ici la version française d’un article* publié sur REBELEM le 15 octobre.
(Écrit par Salim Rezaie - Traduction Arnaud Depil-Duval)

Contexte

Les résultats de l'étude CRASH-2 ¹ont montré une réduction absolue de la mortalité de 1,5 % (NNT = 67) chez les patients présentant des saignements extracrâniens traités par l'acide tranexamique (TXA) dans les 3 heures suivant la blessure. Cependant, CRASH-2 n'a pas répondu à la question de l'effet sur la mortalité chez les patients atteints d'hémorragie intracrânienne (HIC), car ces patients ont été exclus de l'étude.

Il est logique d'un point de vue biologique que l'administration de TXA à des patients souffrant d'un traumatisme crânien (TC) puisse prévenir ou réduire l'expansion de l'HIC et éviter ainsi l’engagement cérébral et la mort.

Deux essai contrôlé randomisé plus petits² ont montré une réduction du nombre de décès dus au TXA chez les patients atteints de HIC. Toutefois, ces deux essais étaient de petite envergure et n'étaient considérés que comme générateurs d'hypothèses.

TICH-2 ³ était une étude de phase 3 internationale, randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo, menée à l'échelle internationale auprès d'adultes atteints d’HIC à la suite d'un AVC aigu avec ≈ 2300 patients et n'a montré aucune différence entre les groupes au jour 90 dans leur état fonctionnel.

TICH-2 a montré une légère amélioration de l'expansion de l'hématome à j-2 et de la mort à j-7. Étant donné que ces constatations étaient des résultats secondaires, elles ont également généré des hypothèses. Tous les résultats positifs susmentionnés ont donc dû être confirmés dans le cadre d'un essai randomisé plus vaste, qui est finalement arrivé...CRASH-3.

Ce qu'ils ont fait

Essai randomisé, contrôlé contre placebo, réalisé dans 175 hôpitaux de 29 pays.
Les adultes atteints de TC qui étaient à moins de 3 heures d'une blessure, qui avaient un score de Glasgow de moins de 12 ou tout saignement intracrânien à la tomodensitométrie, et aucun saignement extracrânien majeur n'était admissible (le protocole original était admissible à 8 heures mais en 2016, le protocole a changé pour limiter le recrutement à ≤3hrs des patients atteints de blessure).
Patients répartis au hasard pour recevoir de l'acide tranexamique (dose d'attaque de 1 g sur 10 min puis perfusion de 1 g sur 8 h) ou un placebo correspondant (solution saline normale à 0,9 %).

Conséquences

Primaire :

Décès par traumatisme crânien à l'hôpital dans les 28 jours suivant la blessure chez les patients traités dans les 3 heures suivant la blessure.

Secondaire :

Mort prématurée liée à une blessure à la tête (dans les 24 heures suivant la blessure)
Mortalité toutes causes et causes confondues
Invalidité
Événements vasculaires occlusifs (IM, AVC, TVP et EP)
Crises d'épilepsie
Complications
Neurochirurgie
Séjour en soins intensifs
Effets indésirables dans les 28 jours suivant la randomisation

Inclusion

Adultes ayant subi un TC dans les 3 heures suivant la blessure (La fenêtre temporelle était à l'origine de 8 heures de blessure, mais en 2016, le protocole a été modifié à ≤3hrs de blessure selon les meilleures preuves disponibles).
GCS ≤12
Tout saignement intracrânien à la tomodensitométrie
Pas de saignement extracrânien majeur

Exclusion

<16 ans
Saignement extracrânien
>8h depuis la blessure (limité à >3h à partir de septembre 2016)
Analyse de sensibilité prédéfinie excluant les patients présentant un Glasgow à 3 et ceux dont les pupilles sont bilatérales et non réactives.

Résultats

12 737 patients atteints de TC ont été répartis au hasard :

- Groupe TXA : 6,406
- Groupe placebo : 6,331
- Sur les 12 737 patients, 9 202 (72,2 %) ont été traités dans les 3 heures suivant la blessure.

Mortalité par jours à la suite d'une blessure

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Risque de décès lié à une blessure à la tête dans les 3 heures suivant la blessure (résultat primaire) :

- TXA : 18,5 %
- Placebo : 19,8 %
- Non statistiquement significatif

Analyse de sensibilité préétablie pour les patients présentant un Glasgow à 3 et des pupilles bilatérales non réactives au début de l'étude :

- TXA : 12,5 %
- Placebo : 14,0
- RR 0,89
- 95 % CI 0,80 - 1,00

Le risque de décès lié à un traumatisme crânien chez les patients présentant un traumatisme crânien léger à modéré (GCS 9-15) a été réduit (RR 0,78 ; IC à 95 % 0,64 - 0,95) mais pas chez les patients présentant un traumatisme crânien grave (GCS 3-8) (RR 0,99 ; IC à 95 % 0,91 - 1,07).
Lorsque le GCS de base a été utilisé dans une analyse de régression, il a été démontré que le TXA est plus efficace chez les patients moins gravement blessés (p = 0,007) et chez les patients ayant des pupilles réactives, les décès liés à une blessure à la tête ont diminué avec le TXA (0,87 ; IC à 95 % : 0,77 - 0,98)

Effet du TXA sur l'invalidité chez les survivants en comparant l'échelle moyenne d'évaluation de l'invalidité (moins signifie moins d'invalidité) chez les patients traités dans les 3 heures suivant la blessure :

- TXA : 4.99
- Placebo : 5,03
- Non statistiquement significatif

Le risque d'événements vasculaires occlusifs était semblable dans les deux groupes (RR 0,98 ; IC à 95 % : 0,74 - 1,28).

Points forts

Pose une question cliniquement importante.
Le plus grand essai clinique randomisé pour évaluer l'utilité de la TXA IV dans l'hémorragie intra-crânienne.
L'aveuglement et la randomisation ont été effectués de façon appropriée.
Les patients, les soignants et les personnes qui évaluent les résultats ont été masqués par la répartition.
Utilise un principe d'intention de traiter qui évalue l'efficacité clinique et qui reflète la pratique réelle, lorsque tout le monde n'adhère pas au traitement. Ce type d'analyse permet d'éviter les effets de croisement et de décrochage.
Les auteurs ont clairement expliqué pourquoi ils ont changé leur protocole de 3 à 8 heures et qu'ils ont changé leur analyse de puissance et le nombre d'heures nécessaires sur cette base également.
L'analyse de sensibilité préspécifiée excluait les patients présentant un Glasgow à 3 et des pupilles bilatérales non réactives au départ, ce qui excluait les patients dont le pronostic neurologique était mauvais.
L'emballage du produit était identique en apparence entre le TXA et le placebo.
Peu de patients perdus de vue (38 et 33), ayant retiré leur consentement (16 et 24) ou ne disposant pas de données sur les résultats (9 et 18).
Les caractéristiques de base étaient semblables entre les groupes de traitement.
Presque tous les patients atteints de TC qui répondaient aux critères d'inclusion ont été recrutés dans l'étude et n'ont subi presque aucune perte de suivi.
On s'attendait à ce que les patients présentant un infarctus du myocarde et un Glasgow à 3 et ceux dont les pupilles bilatérales n'avaient pas réagi avant le traitement aient peu d'avantages potentiels avec le TXA.

Limites

Au départ, il était prévu 10 000 patients afin d’avoir une puissance de 90 % pour détecter une réduction relative de 15 % de la mortalité, mais avec le changement du résultat primaire à la mort par traumatisme crânien à l'hôpital dans les 28 jours suivant la blessure chez les patients répartis au hasard dans les 3 heures suivant la blessure, la taille de l'échantillon est passée à 13.000 patients, de sorte qu'environ 10.000 d'entre eux ont reçu un traitement dans les 3 heures qui suivent une blessure non traitée (≈9 200 patients).
De larges intervalles de confiance malgré un grand nombre de patients.
Les auteurs ont dû restreindre le groupe pour obtenir un avantage significatif, ce qui réduit la validité externe et rend l'application plus difficile, ce qui signifie certainement qu'il ne s'applique pas à tous les patients ayant subi un TC.
Il ne s'agissait pas d'une population de patients souffrant de troubles hémodynamiques, 97 % des patients ayant des PA systoliques ≥90mmHg, ce qui est peut-être l'une des raisons pour lesquelles nous ne voyons pas un effet bénéfique plus important du TXA par rapport au placebo.
L'EP et la TVP ne sont diagnostiquées que lorsqu'elles sont positives à l'imagerie ou à l'autopsie, ce qui peut sous-estimer le risque de TVP ou d'EP.
Les patients ayant des pupilles non réactives unilatérales n'ont pas été exclus et pour beaucoup de ces patients, il peut déjà y avoir eu un engagement cérébral et avoir dilué l'effet du traitement vers la nullité.

Discussion

Les auteurs ont mis en commun tous les résultats des données antérieures et actuelles sur le TXA dans l'HIC et ont constaté un bénéfice de mortalité global lors de l'évaluation de toutes les données d'essais cliniques randomisés disponibles sur le TXA augmentant la possibilité d'un bénéfice de mortalité.

Les données de cet essai appuient l'hypothèse, montrant une réduction du nombre de décès liés à des traumatismes crâniens dans les 24 heures suivant la blessure, ce qui est similaire aux résultats obtenus dans l'essai CRASH-2 de TXA chez des patients présentant une hémorragie extracrânienne traumatique.

Après 24 heures, le bénéfice du TXA chez les patients victimes d'un traumatisme crânien a été atténué, très probablement en raison du fait que les patients sont morts en raison de mécanismes non liés au saignement.
Lorsque l'effet du TXA sur le décès lié à une blessure à la tête a été stratifié selon le temps de traitement de ≤1h, de 1 à 3 heures, et >3 heures, aucun résultat statistiquement différent n'a été obtenu.

Cependant, les patients traités peu de temps après un traumatisme crânien présentaient souvent un traumatisme crânien plus grave, de sorte que l'effet du temps avant le traitement pouvait être confondu par la gravité...

Comme nous l'avons mentionné ci-dessus, le traitement précoce était plus efficace que le traitement ultérieur chez les patients présentant un traumatisme crânien léger et modéré (p = 0,005).

Il est intéressant de noter que les auteurs de l'essai ont mis une infographie après la publication de cet essai qui a eu un effet très positif sur les résultats de l'essai. Ken Milne, du Skeptics Guide to Emergency Medicine, avait une vision plus sceptique de l'infographie et a fait quelques corrections qui, à mon avis, sont plus pertinentes.

Conclusion de l'auteur

« Nos résultats montrent que l'acide tranexamique est sans danger pour les patients atteints de traumatisme crânien et que le traitement dans les 3 heures suivant une blessure réduit le nombre de décès liés à une blessure à la tête. Les patients doivent être traités dès que possible après une blessure. »

Clinical Take Home Message

L'ampleur globale de l'effet du TXA sur l'hémorragie intracrânienne n'est pas très impressionnante d'après cet essai et n'est pas non plus statistiquement significative. Il est possible que l'effet du TXA sur le décès lié à une blessure à la tête dépende de l'intervalle de temps entre la blessure et la gravité du traumatisme crânien. Cependant, il s'agit d'un groupe restreint de patients défini comme suit :

Traitement précoce (< 3 h)
Léger à modéré (Glasgow 9 - 15)
Hémorragie intra-crânienne sur le scanner.

Ces patients ont potentiellement l'avantage de mortalité le plus élevé, et il serait raisonnable d'administrer du TXA, mais ce n'est pas une pratique courante à l'heure actuelle d'après les meilleures données probantes disponibles. Étant donné que les effets indésirables ont été minimes, il serait erroné de conclure que le TXA dans l'hémorragie intracrânienne est inefficace, car certains patients peuvent s'améliorer avec ce traitement, mais avec de larges intervalles de confiance, il est difficile de tirer des conclusions définitives en examinant ces sous-populations.

* CRASH-3: TXA for ICH?
https://rebelem.com/crash-3-txa-for-ich/

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^{Références :

- The CRASH-3 Trial Collaborators. Effects of Tranexamic Acid on Death, Disability, Vascular Occlusive Events and Other Morbidities in Patients with Acute Traumatic Brain Injury (CRASH-3): A Randomised, Placebo-Controlled Trial. Lancet 2019. [Epub Ahead of Print HERE]

- Zehtabchi S et al. Tranexamic Acid for Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Emerg Med 2014. PMID: 25447601

- Sprigg N et al. Tranexamic Acid for Hyperacute Primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): An International Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Superiority Trial. Lancet 2018. PMID: 29778325}