Une analyse génomique révèle des “super-héros génétiques”

Si le succès rencontré par les études génomiques dans l’identification de variants génétiques associés à des pathologies est indéniable, l’utilisation de ces connaissances à des fins thérapeutiques reste globalement un échec. Une nouvelle approche consiste à se focaliser l’analyse génomique sur l’identification chez des individus sains de

Si le succès rencontré par les études génomiques dans l’identification de variants génétiques associés à des pathologies est indéniable, l’utilisation de ces connaissances à des fins thérapeutiques reste globalement un échec. Une nouvelle approche consiste à se focaliser l’analyse génomique sur l’identification chez des individus sains de modulateurs génétiques et/ou environnementaux résultants en l’inhibition des effets des mutations génétiques à l’origine de pathologies, dans le but d’explorer de nouvelles possibilités thérapeutiques. Malheureusement, le manque de bases de données regroupant les mutations génétiques et annotations cliniques correspondantes rend difficile l’identification de tels individus “porteurs sains”.

De fait, dans une étude à paraître dans le journal Nature Biotechnology (DOI: 10.1038/nbt.3514), des chercheurs ont réalisé une analyse systématique des données génomiques couvrant 12 études différentes, à la recherche d’individus sains portant des mutations associées à des pathologies infantiles mendéliennes (causées par mutation sur un seul gène) de pénétrance complète (100% des porteurs de la mutation développent la maladie).

Le choix des pathologies d’intérêt est justifié par d’importants besoins médicaux non satisfaits, un faible risque d’erreur de diagnostic (pas d’accès au dossier médical mais uniquement des auto-déclarations des participants) et une faible probabilité que la pathologie se déclare plus tard (maladie infantile chez des participants adultes). La recherche des pathologies correspondantes a permis l’établissement d’un panel de 584 maladies avec 874 gènes impliqués. L’analyse a révélé 589 306 génomes concernés, parmi lesquels 15 597 individus d’intérêt. Différents niveaux de validations manuelles des données (critères d’inclusion des maladies, fiabilité des analyses génomiques, expressivité de la maladie, pathogénicité des mutations, dossiers médicaux) ont réduit cette liste à 13 candidats porteurs sains de mutations génétiques à l’origine de 8 maladies d’intérêt. Aucune vérification supplémentaire n’a pu être réalisée auprès des individus concernés car les études originales auxquelles ces candidats appartenaient ne comportaient pas de close de prise de contact a posteriori. De ce fait, les tentatives d’explications de ces cas de résistances sont plutôt infructueuses.

Cependant, pour deux individus portant la même mutation (c.964-1G>C dans le gène DHCR7, induisant normalement le syndrome Smith-Lemli-Opitz), des mutations additionnelles pas toutes connues (celles connues sont bénignes) ont été retrouvées dans le même gène. Ces autres mutations n’expliquent pas à l’heure actuelle le phénotype sain, mais les deux candidats possèdent la même mutation pathologique qui est censée induire la synthèse d’une protéine non fonctionnelle. Des études génomiques complémentaires pourraient permettre de découvrir des mutations induisant la synthèse d’une protéine fonctionnelle.

L’approche de l’analyse génomique mise en oeuvre dans cette étude est fructueuse. Cependant les auteurs soulignent l’aspect financier qui entre en jeu dans la recherche de tels individus sains. En effet, l’analyse de génome entier étant trop coûteuse, moins de 1% des candidats potentiels ont été confirmés suite aux étapes de validations manuelles, principalement (>75%) à cause de la qualité des données génomiques disponibles. Le plus grand handicap de cette étude reste le manque de métadonnées et l’impossibilité de recontacter les candidats finaux. Une étude prospective pour la recherche de ces super-héros génétiques serait donc plus appropriée, incluant de collecter des métadonnées et recontacter les candidats, ce qui permettrait de mieux caractériser les conditions génétiques et environnementales nécessaires à l’explication de ces porteurs sains de mutations pathologiques, et au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies concernées.

Texte : jd / esanum

Photo :gopixa / Shutterstock


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