Le kétofol est-il «le lait de la tendresse humaine» pour la sédation procédurale ?

Journal Club n°5<br>Ketamine-propofol versus propofol ? Cette revue systématique a examiné l'efficacité de l’analgésie et les effets secondaires du kétofol. Sa méthode est sérieuse, mais l'étude présente de belles lacunes.

Nous publions ici, avec son accord, le Journal Club que le Pr Nicolas Peschanski * propose à ses étudiant.e.s afin de leur présenter certaines études relatives à sa spécialité. Nous l'en remercions chaleureusement.

Journal Club n°5

«Le lait de la tendresse humaine»

"Glamis thou art, and Cawdor, and shalt be
What thou art promis'd. Yet do I fear thy nature,
It is too full o' th' milk of human kindness
To catch the nearest way."

Je vous laisse méditer sur ces vers de Shakespeare (Mac beth – acte I, scène V).
En attendant, une autre belle soirée commence au royaume de la régulation. Le temps d’une merveilleuse contribution à ce journal club pour discuter de la bataille qui fait rage entre l’habitude (propofol) et la nouveauté cocktail (kétofol). Voici donc mon humble contribution. J'espère que mes collègues apporteront la leur !

L’étude

Ketamine-propofol combination (kétofol) vs propofol for procedural sedation and analgesia: systematic review and meta-analysis ¹

Cet article est une revue systématique et une méta-analyse, publiée dans l'American Journal of Emergency Medicine. Les auteurs ont examiné l'efficacité de l’analgésie et les effets secondaires du kétofol. Il s’agit d’une combinaison de kétamine et de propofol, dans la même seringue ou non, et dans des proportions différentes (je vous renvoie si besoin au blog EMCrit ² de Scott Weingart).

Les objectifs de l'étude sont-ils clairement énoncés ?

Oui, il s’agissait d’examiner la littérature existante et de réaliser une méta-analyse pour comparer les effets analgésiques et les effets secondaires du kétofol par rapport au propofol, pour la sédation et l'analgésie procédurale.

La méthodologie est-elle adaptée pour trouver les références les plus pertinentes ?

Oui. Tous les essais randomisés comparant les deux agents ont été retrouvés, quels que soient l'âge, le sexe, le lieu, l'année de publication et la langue du patient.
Je dirais même que c'est plutôt large et c'est plutôt cool car c'est ce que vous voulez dans une revue systématique et/ou une méta-analyse. Mais cela pose quelques problèmes, nous y viendrons plus loin.

Tous les résultats appropriés et pertinents ont-ils été pris en compte ?

• Les principaux résultats considérés étaient pertinents pour l’analgésie procédurale aux urgences et se concentraient sur les complications de la sédation (en fait, les auteurs cherchent à savoir laquelle des deux méthodes d’analgésie procédurale est la plus sûre).
• Les complications qu'ils ont recherchées sont celles dont nous nous préoccupons aux urgences lors de l'administration de tout type de sédatif, à savoir des complications respiratoires nécessitant des interventions/corrections (mais les modalités d’interventions ne sont pas définies dans le document).
• Je pense particulièrement à ce qui peut être fréquent ou grave : oxygénation, trismus mandibulaire, intubation, hypotension (non définie elle aussi), bradycardie (idem), complications psychomimétiques (de la kétamine), rigidité musculaire, nausées et/ou vomissements.
• Je pense qu'il aurait été souhaitable de les connaître car il s'agit des complications potentielles que vous essayeriez d'éviter ou d'atténuer pendant la sédation procédurale, quel que soit l'agent que vous utilisez.

Les objectifs secondaires indiqués sont la satisfaction des patients et des prestataires de soins, le temps de sortie et le rappel des patients. D'autres points plus délicats, mais toujours pertinents pour notre pratique.

Des méthodes explicites ont-elles été utilisées pour déterminer les études à inclure ?

• Les méta-termes recherchés étaient appropriés (kétofol, kétamine, propofol).
• Cinq grandes bases de données ont été consultées pour retrouver les articles pertinents.
  Cependant, la question se pose de savoir comment les recherches ont été effectuées et donc dans quelle mesure les résultats sont explicites sur la manière dont elles ont été faites. Il aurait peut-être été préférable d'axer la stratégie de recherche autour d'une question en trois parties plus formalisées.
• La qualité méthodologique des documents a été évaluée à l'aide du score Jadad, qui, en un mot, juge la qualité méthodologique des études sur la base des processus de randomisation et d'aveuglement ainsi que des abandons. Une note de 3 ou plus indique que l'étude randomisée est de bonne qualité.

L'hétérogénéité des articles inclus a-t-elle été prise en compte ?

Oui, et c'est important dans toute méta-analyse !
Certains affirment qu'il n'existe pas de méta-analyse parfaite car on s'attend toujours à un certain degré d'hétérogénéité dans le processus de combinaison des études sélectionnées. Les auteurs ont utilisé le Cochrane Q et I2 pour étudier et décrire l'hétérogénéité des essais inclus.
L'hétérogénéité globale des essais a été considérée comme faible à modérée (scores I2 de 0-66% pour différentes complications, ce qui est probablement acceptable pour passer à une méta-analyse).

Résultats

• 1335 abstracts et articles ont été examinés, dont 1281 ont été exclus pour cause de non- pertinence ou de duplication du titre/abstract.
• 54 études ont donc été analysées, dont 18 ont été jugées éligibles et ont satisfait aux critères d'inclusion.
• Les ratios de risque commun (RR) ont été établis en faveur du kétofol avec des intervalles de confiance (IC) de 95 %.
   
• Pour les complications respiratoires, les auteurs ont constaté que le kétofol présentait moins de complications (6% contre 11,5%).
  Cela représente une réduction absolue du risque de 5,5% et donc un nombre nécessaire pour traiter (NNT) de 18. Cependant, même si la différence est significative avec une valeur p de 0,001, les intervalles de confiance sont larges.
   
• Pour l'hypotension, le kétofol a donné également moins de complications (2,3% contre 8,7%). Cela représente une réduction absolue du risque (RR) de 6,4 % et donc un NNT de 16,65. Pas aussi impressionnant que pour les problèmes respiratoires (p=0,04) et toujours avec de larges intervalles de confiance.
   
• Pour la bradycardie, le kétofol a posé moins de problèmes (2,4% contre 6,4%), avec un RR de 4% et un NNT de 20 pour un p=0,008.
   
• Les effets psycho dissociatifs, les nausées, les vomissements et la rigidité musculaire n'ont pas atteint la significativité statistique.

Je n'ai pas détaillé le reste des résultats car j'ai estimé que les résultats ci-dessus sont les plus pertinents pour notre pratique quotidienne.

Discussion

Avertissement :
Je dois signaler que je suis fortement influencé en ce qui concerne la combinaison des deux drogues kétamine et propofol (mais une dans chaque main !) pour la sédation. C’est en effet ma pratique depuis quelques années.

Le profil de sécurité de cette combinaison analgésique-sédatif, dont je suis un grand fan, ne doit pas faire oublier qu'il est important de déclarer au début de la discussion que nos convictions antérieures influencent la façon dont nous pensons et partageons les nouvelles évidences. J'avais de grands espoirs dans cet article pour qu’il réponde à certaines de nos interrogations. Il touche en effet à un domaine de notre pratique qui est très valorisant et que j'aime beaucoup aborder et enseigner : la sédation procédurale.

Dans ma pratique, je n'utilise pas le mélange (comme du kétofol) tel que décrit dans cet article. J'utilise une dose analgésique de kétamine quelques minutes avant de commencer la sédation – avec de petites doses de propofol – jusqu'à ce que j'atteigne un niveau de sédation adéquat. Ceci n'est sans doute pas du tout du kétofol (mes collègues qui utilisent le kétofol mélangent les drogues à 50/50 comme dans cet article).

J'ai appris cette méthode il y a quelques années auprès de mon mentor. C'est un point important car les complications peuvent être influencées par la façon dont les médicaments sont utilisés. Dans le présent document, les essais portent sur des doses et des modes d'administration des médicaments très différents. C'est peut-être la raison pour laquelle je pense que les taux de complication globaux dans ces études sont plus élevés que ceux que nous pouvons rencontrer.

Limites

Dans l'ensemble, l'article semble bien construit et la recherche documentaire est adéquate. En effet, les articles sélectionnés présentent étonnamment peu d'hétérogénéité statistique dans les essais récupérés par les auteurs. Il reste cependant des défauts...

1. Les procédures étaient de nature variable, et certaines n'étaient pas pertinentes par rapport à une pratique adaptée aux urgences (comme l'endoscopie, la laparoscopie, la biopsie, etc.). Il y avait dans ces cas-là une grande variété de thérapeutiques administrées en même temps (hydroxyzine PO, lidocaïne IV ou même combinaison avec une anesthésie épidurale rachidienne).
   Je ne suis pas sûr de la pertinence de la sélection de ces patients pour ma pratique aux urgences. Nous administrons souvent des sédatifs à un groupe de patients qui souffrent déjà, ce qui est très très différent de ceux qui exercent en pratique élective.
    
2. Les documents analysés comprenaient une variété de doses et de différents rapports de kétamine-propofol (1:1 à 1:10). Parfois, les urgentistes sont amenés à adapter leurs ratios en augmentant la composante de kétamine pour des procédures qui sont susceptibles d'être très douloureuses mais seulement jusqu'à 3:1 (et non pas jusqu'à 10:1 comme décrit dans certains articles cités).
   De même, il y a un manque de standardisation concernant d'autres aspects de la sédation tels que la préoxygénation, les fluides, les temps de jeûne, etc. Ces éléments pourraient également influencer les résultats.
    
3. Les patients inclus appartiennent à des scores ASA allant de I à III.
   Nous ne pratiquons pas la sédation sur les patients ASA III dans la plupart des services d’urgence (du moins pas intentionnellement !).
    
4. Les différences ci-dessus suggèrent en elles-mêmes une hétérogénéité clinique entre les études, qui, fait intéressant, ne semble pas se refléter dans les scores statistiques (voir les résultats I2 dans l'article).
   Je pense que c'est un point vraiment important et que cela renforce l'exigence que nous lisions tous les articles d'un point de vue clinique – et que nous ne nous contentions pas de regarder les chiffres.
    
5. Enfin, j'avais également quelques doutes quant à la validité interne de certains articles car les essais inclus présentés ne s'additionnent pas d'une manière ou d'une autre.
   Les auteurs ont analysé 18 essais, mais seuls 17 ont été présentés dans leur tableau : l'article de Negroo et al. (2011) semble avoir disparu au cours du processus.

Et le pompon !

Peut-être est-ce le moment de mentionner qu'il n'y a pas de résultats sur la question de savoir si la sédation a été un succès !

S'il est vraiment important de connaître les complications, je veux aussi connaître le taux de succès, tant du point de vue du patient que du clinicien.
Il existe des articles qui examinent les résultats appropriés. Le plus important d’entre eux, celui de Gary Andolfatto³ a examiné les résultats cliniquement pertinents. Rappelons-nous qu'ils n'ont montré que peu ou pas de différence cliniquement importante.

Conclusion

Cet article a tenté d'aborder une question très importante et pertinente pour la pratique aux urgences. Cependant, il ne traite pas de la question de savoir si le kétofol est meilleur comme agent de sédation procédurale que le propofol seul.

Les auteurs ont conclu que leur étude soutient l'utilisation de la kétamine-propofol comme combinaison efficace et la substitution au propofol uniquement sur la base de l'incidence des complications.

Malgré les statistiques qu'ils ont présentées et qui semblent soutenir cette affirmation, je ne suis pas sûr que cette conclusion soit suffisante pour modifier absolument votre pratique en raison de la complexité inhérente à l'hétérogénéité telle que discutée ci-dessus.

En outre, le manque de données sur l'efficacité de la sédation pour les cliniciens ou les patients signifie que certaines questions restent sans réponse dans ce débat. Il existe bien sûr de nombreuses autres options de sédation aux urgences et le choix de l'agent approprié dépend plutôt de ce que vous essayez d'obtenir. Nous essayerons de discuter plus tard de ce concept de sédation équilibrée !

Pour finir... Il est important que nous formulions nos propres opinions sur la base de ce que nous avons lu. Opinions suivies d'une évaluation critique. Alors... Qu'en pensez-vous ?

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^{Notes :
1- Mohammad Jalili, Maryam Bahreini, Amin Doosti-Irani, Rasoul Masoomi, Mona Arbab, Hadi Mirfazaelian (2015)
Ketamine-propofol combination (kétofol) vs propofol for procedural sedation and analgesia: systematic review and meta-analysis
The American Journal of Emergency Medicine – Volume 34, Issue 3, March 2016, Pages 558-569
doi.org/10.1016/j.ajem.2015.12.074
2- EMCrit Podcast 29 – Procedural Sedation, Part II
3- Gary Andolfatto, Riyad B. Abu-Laban, Peter J. Zed, Sherry Stackhouse, Susanne Moadebi, Elaine Willman (2012)
Ketamine-propofol combination (ketofol) versus propofol alone for emergency department procedural sedation and analgesia: a randomized double-blind trial
Annals of Emergency Medicine – March 2012
doi.org/10.1016/j.annemergmed.2012.01.017}

* Nicolas Peschanski est professeur de médecine d'urgence et praticien hospitalier au CHU de Rennes. Membre actif de longue date de la SFMU – avec six années passées au sein de la commission scientifique – il siège depuis 2020 à la commission des référentiels.
Le parcours international du Pr Peschanski, notamment aux USA, lui a permis de devenir membre de la Commission Internationale de l'American College of Emergency Physicians ainsi que du comité de pilotage de l'EMCREG-International (Emergency Medicine Cardiac Research and Education Group). Il fait également partie de l'Eusem (European Society for Emergency Medicine) et plus particulièrement de son comité «Web & social media».
Le Pr Peschanski est très attaché au principe de la FOAMed (Free Open Access Meducation - Partage en libre accès des ressources éducatives médicales). Il utilise les réseaux sociaux (@DocNikko) à des fins pédagogiques et de partage des connaissances en médecine d’urgence.

<sup>Liens d'intérêts
Le professeur Peschanski déclare les liens d'intérêts suivants :
- sur les trois dernières années : Vygon SA (consultant),  Fisher&Paykel (symposium), AstraZeneca (symposium)
- sur les vingt dernières années :
Symposiums : Fisher&Paykel Healthcare , AstraZeneca, Lilly, Sanofi, Daiichi-Sankyo, HeartScape, The Medicine Company, Thermofisher, Roche Diagnostics
Boards : Bayer, AstraZeneca, Vygon SA, Portola USA, Sanofi, Boehringer Ingelheim
Congrès : Lilly, Sanofi, Vygon SA, Portola, Roche Diagnostics, Thermofisher
Fonds de recherche (non personnels) : Servier, Boehringer Ingelheim</sup>